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Les phosphates de calcium sont des composés qui présentent des propriétés biologiques particulières, leur composition proche de celle de la partie minérale de l’os leur permet d’être dégradées et remplacées par un nouveau tissu osseux naturel au cours du processus de remodelage du squelette. Cette aptitude particulière leur ouvre les portes des applications en tant que substituts osseux, car aucun implant synthétique aussi évolué soit-il n’est meilleur qu’un véritable tissu vivant. Depuis les années 1920 et leurs premières implantations, les phosphates de calcium sont donc de plus en plus utilisés en traumatologie et en orthopédie, principalement sous la forme de granules ou de phases injectables pour des applications de comblement osseux, mais aussi sous forme de blocs de céramique usinés (coins d’ostéotomie, fusion de vertèbres, etc).

Pierre Weiss - Mini CV


Pierre Weiss, a obtenu son Doctorat en chirurgie dentaire en 1989, ainsi qu'un Doctorat de Sciences (PhD) à l’Université de Nantes en 1997.

Il est professeur de Biomatériaux à l’Université de Nantes où il enseigne dans les 3 cycles de l’UFR d’Odontologie. Il est également Praticien Hospitalier en Odontologie conservatrice et Endodontie. Le fil conducteur de ses travaux est l’ingénierie tissulaire osseuse et cartilagineuse avec la conception et la mise au point de matrices extracellulaires synthétiques qui vont servir de biomatériaux et de support à des cellules différenciées ou à des cellules souches afin d’être réimplantées dans l’organisme pour régénérer du tissu osseux ou du cartilage. Ses spécialités sont les matériaux mous et les hydrogels.

Depuis 2006, il est directeur d’une UMR_S INSERM/Université de Nantes n°791 ou LIOAD pour Laboratoire d'Ingénierie Ostéo-Articulaire et Dentaire constitué d’une soixantaine de personnes. Avec son équipe il a développé des stratégies de régénération tissulaire osseuse et cartilagineuse, qui sont soit en cours de preuve de concept pour le cartilage, soit testées en recherche clinique chez l’homme pour l’os. Une quinzaine de brevets sont issus de son Unité avec de nombreux transferts dans l’industrie et des applications cliniques dans le domaine des biomatériaux. Il était également Président de la Société Francophone des Biomatériaux Dentaire. Il est coordinateur d’un programme de recherche régional des Pays de la Loire nommé "Bioregos" devenu récemment fédération de recherche (SFR), regroupant 15 unités de recherche dans les domaines de la biologie et des matériaux depuis 2006.

 

pierre.weiss(at)univ-nantes.fr - 02.40.41.29.14


Axe 1 - Biocéramiques et biociments pour reconstruction osseuse - Synthèse, mise en forme et caractérisation

Constituants essentiels des phases minérales osseuses et dentaires chez les vertébrés, les apatites phosphocalciques biologiques sont des composés complexes de stoechiométrie variable. Ces apatites possèdent une structure lacunaire qui échange en permanence de nombreuses espèces ioniques avec les fluides biologiques. Composé modèle de ces apatites, l'hydroxyapatite de synthèse a prouvé son efficacité comme substitut osseux il y a une vingtaine d'années. Depuis, les céramiques en phosphates de calcium, de composition et de macrostructure diverses, représentent une alternative conditionnelle aux auto et allogreffes osseuses. Parmi ces céramiques, les phosphates de calcium biphasés en hydroxyapatite et phosphate tricalciques poreux que nous avons développés depuis une quinzaine d’années donnent d'excellents résultats cliniques. Bien qu’ils soient parmi les matériaux les plus employés actuellement pour combler les défauts osseux, leurs applications restent néanmoins limitées à de faibles volumes et nécessitent l'emploi de matériel d'ostéosynthèse afin de palier à leurs faibles propriétés mécaniques.
Ces dernières années, nous nous sommes employés d’une part à mieux définir & modéliser les relations entre l’architecture poreuse de ces céramiques et leurs propriétés mécaniques (Thèses I. Collin & F. Pecqueux) ceci en vu d’augmenter la résistance à la rupture, de diminuer le module d’Young tout en maintenant une porosité capable de promouvoir efficacement la colonisation cellulaire in vivo. D’autres parts, avec le développement des techniques chirurgicales micro-invasives en orthopédie et traumatologie, il nous est apparu nécessaire de concevoir des matériaux de substitution osseuse pouvant être modelés ou même injectés directement dans le site à combler. Ces recherches ont pu être menées en collaboration avec I. Khairoun, chercheur contractuel que nous avons accueilli dans notre groupe entre 2005 et 2009, et ont débouché sur la rédaction de plusieurs publications et le dépôt de deux brevets. Dans cet axe précis, nous essayons actuellement de transposer le travail réalisé sur les céramiques poreuses aux ciments apatitiques injectables (thèse Jingtao Zhang, collaboration avec F. Tancret Institut Jean Rouxel des Matériaux de Nantes).

Financement : Fédération Bioregos + 1 projet ANR TecSan déposé


Axe 2 - Design et caractérisation de matrices permettant la libération locale d’agents thérapeutiques

Cette thématique a pour objectif le développement de biomatériaux de nouvelle génération pouvant libérer localement des agents thérapeutiques permettant une néoformation ou un renforcement osseux dans des situations pathologiques constituant un réel enjeu en terme de santé publique. Il s’est inscrit dans le cadre général de la Bone and Joint Decade (www.boneandjointdecade.org), grande cause décennale décrétée par l'OMS, puisqu’il s’agit de développer des formulations adaptées à une chirurgie microinvasive. Trois problématiques cliniques sont visées : (1) le renforcement osseux de sites critiques fragilisés par l’ostéoporose, (2) la recapitalisation osseuse de cavités après exérèse de tumeurs ostéolytiques, apte à limiter les récidives, et (3) la stabilisation à long terme de prothèses de hanche mises en place chez le patient de moins de 50 ans. De façon pratique, il s’agit de synthétiser puis de caractériser des biomatériaux fonctionnalisés résorbables capables d’une part de promouvoir la néoformation osseuse, comme le font les phosphates de calcium mais également de présenter une activité thérapeutique spécifique locale.
Ces travaux ont réellement débuté en 2001 avec la mise en place d’une collaboration très fructueuse avec l’équipe dirigée par B. Bujoli (CNRS UMR 6230 CEISAM). Il s’agissait alors d’étudier les interactions chimiques possibles entre des matrices phosphocalciques et la famille des acides gem-bisphosphoniques. La proximité structurale entre les groupements PO43- du solide et les PO32- du bisphosphonate nous ont rapidement permis de mettre en évidence deux modes d’association chimiques réversibles dont l’un s’est révélé particulièrement adapté à la préparation d’un système permettant la vectorisation de bisphophonates par des biomatériaux phosphocalciques. Les isothermes d’association et de dissociation de cette chimisorption ont été modélisés et validés in vitro. De même, l’efficacité biologique a pu être quantifiée (courbes effet-dose) in vitro comme in vivo. Sur cette base, plusieurs systèmes sont actuellement à l’étude avec des phases vectrices spécifiques (ciments autodurcissables, couches minces adhésives, céramiques, pâtes injectables) et des agents thérapeutiques innovants.
La première génération de biomatériaux combinés pour le renforcement osseux (Thèses d’H. Roussière, E. Verron et V. Schnitzler) fait l’objet d’une étude clinique (études monocentrique française puis multicentrique européenne) qui a commencé en décembre 2009. Une seconde génération, actuellement évaluée chez l’animal, vise à libérer des agents anti-infectieux et analgésiques. Nous travaillons actuellement sur une troisième génération de matrices composites injectables dopées au gallium qui présentent le double intérêt d’être radio-opaques (nécessaire pour la chirurgie de la colonne vertébrale) tout en présentant une activité anti-ostéoporose originale (dépôt de deux brevets en 2009).
Ces travaux très interdisciplinaires ont nécessité la constitution d’un réseau de collaborations (5 unités INSERM et CNRS, Oniris, trois services cliniques hospitaliers, un industriel) labellisé par le Ministère de la Recherche, le CNRS et l’ANR depuis 2001 de façon continue (budget total alloué, environ 2,5 millions d’euros).


Axe 3 - Développement de matrices phosphocalciques permettant des cultures cellulaires spécifiques

Ce troisième axe est plus fondamental puisqu’il vise à concevoir des matrices mimant les tissus osseux afin que les biologistes puissent induire des différentiations cellulaires in vitro. Sous certaines conditions de composition et de macrostructure, il est possible de « tromper » des cellules qui vont se différentier et reproduire in vitro des cascades d’évènements qui ont lieu généralement in vivo et qui sont très difficiles à observer. En collaboration avec l’UMR CNRS GéPITOS de Nice, ces développements ont permis, pour la première fois, de mettre en évidence la présence d’ostéocytes dans une matrice ex vivo (Boukhechba et al. J. Bone Miner. Res. 2009).

Financement : programmes ANR BRB et Whatbone


* Réacteur de sytnhèse avec température, pression, pH et agitation contrôlés (chimie douce en milieu aqueux)
* Electro-spinning, électro-spraying
* Diffraction des Rayons X (poudres)
* Spectrométrie Infrarouge (avec couplage microscopie)
* Micro-indenteur
* Analyse de texture (tests en compression, flexion, traction, injectabilité…)
* Granulomètre laser
* Porosimètre à mercure
* Presse isostatique à froid
* Four à haute température


1. M. Julien, I. Khairoun, S. Delplace, P. Pilet, RZ. LeGeros, P. Weiss, JM. Bouler, J. Guicheux ‘Physico-chemical and in vitro biological properties of novel doped amorphous calcium phosphate-based cements’ Biomaterials (2007) 28(6):956-965

2. H. Roussière, F. Fayon, B.Alonso, T. Rouillon, E. Verron, J. Guicheux, M. Petit, D. Massiot, P. Janvier, J.M. Bouler, B. Bujoli ‘Reaction of Zoledronate with ?-tricalcium phosphate, for the design of potential drug delivery systems’ Chem. Mater. (2008) 20: 182–191

3. VA Stadelmann, O Gauthier, A Terrier, J-M Bouler, DP Pioletti ‘Implants delivering bisphosphonate locally increase periprosthetic bone density in an osteoporotic sheep model. A pilot study’ Eur. Cell. Mater., (2008) 16 : 10-16

4. E. Verron, O. Gauthier, P. Janvier, P. Pilet, J. Lesoeur, B. Bujoli, J. Guicheux, J.-M. Bouler ‘In vivo bone augmentation in an osteoporotic environment using bisphosphonate-loaded calcium deficient apatite’ Biomaterials (2010) 31(30):7776-7784

5. E. Verron, I. Khairoun, J. Guicheux, J.-M. Bouler ‘Calcium phosphate biomaterials as bone drug delivery systems : a review’ Drug Discovery Today (2010) 15(13-14):547-552

6. V. Schnitzler, F. Fayon, C. Despas, I. Khairoun, C. Mellier, T. Rouillon, D. Massiot, A. Walcarius, P. Janvier, O. Gauthier, G. Montavon, J.-M. Bouler, B. Bujoli ‘Investigation of alendronate-doped Apatitic Cements as a Potential Technology for the Prevention of Osteoporotic Hip Fractures. Critical Influence of the Drug Introduction Mode on the In Vitro Cement Properties.’ Acta Biomater (2011) 7(2):759-70

7. S. Quillard, M. Paris, P. Deniard, R. Gildenhaar, G. Berger, L. Obadia, J.-M. Bouler ‘Structural and spectroscopic characterization of a series of potassium and/or sodium substituted ?-Tricalcium Phosphate’ Acta Biomater. (2011) 7:1844–1852

8. J.T. Zhang, F. Tancret, J.M.Bouler ‘Fabrication and mechanical properties of calcium phosphate cements (CPC) for bone substitution’ Mat. Sci. Eng. C (2011) 31 (4) : 740-747

9. C. Mellier, V. Schnitzler, F. Fayon, S. Quillard, P. Deniard, D. Massiot, J.-M. Bouler, Bruno Bujoli, P. Janvier ‘Characterization and Properties of Novel Gallium-doped Calcium Phosphate Ceramics’ Inorg. Chem. (2011) 50(17):8252-60